ปี พ.ศ.2545 โรงพยาบาลประสบปัญหาอาคารอำนวยการ ซึ่งสูง 2 ชั้น เปิดใช้บริการตั้งแต่ปี 2509 เกิดการทรุดตัว ทำให้รอยต่อของอาคารอำนวยการกับอาคารอุบัติเหตุ เกิดการแตกร้าวหลายจุด จึงต้องรื้อถอนอาคารออก และขออนุญาตก่อสร้างอาคาร 7 ชั้น ขึ้นทดแทนอาคารหลังเดิม โดยสร้างแล้วเสร็จ เมื่อต้นปี 2553 และเปิดดำเนินการ เมื่อวันที่ 12 สิงหาคม 2553 โดยขอพระราชทานนามอาคารว่า "อาคารอิศรสุนทร" ซึ่งเป็นพระนามเดิมของพระบาทสมเด็จพระพุทธเลิศหล้านภาลัย (รัชกาลที่ 2) ในช่วงแรกเปิดดำเนินการ เฉพาะชั้นล่าง ประกอบด้วย แผนกอุบัติเหตุฉุกเฉิน เวชระเบียน ห้องยา ห้องการเงิน ศูนย์ประกัน ห้องตรวจศัลยกรรมทั่วไป ศัลยกรรมกระดูก ชั้นที่ 2 แผนกการเงิน แผนกธุรการ ห้องประชุม สำนักงานผู้อำนวยการ ชั้นที่ 3 กลุ่มพัฒนาระบบบริการสุขภาพ ห้องประชุม ห้องพักแพทย์ และเปิดให้บริการในชั้นที่ 5 รับผู้ป่วยแผนกอายุรกรรมและผู้ป่วยพิเศษ ทำให้สามารถขยายจำนวนเตียงรับผู้ป่วยในโรงพยาบาล จาก 299 เตียง เป็น 311เตียง ซึ่งตามกรอบจำนวนเตียงที่ขออนุญาตไว้คือ 360 เตียง

ปี พ.ศ.2540 โรงพยาบาลได้ก่อสร้างอาคารสูง 4 ชั้น แทนอาคารขุนและนางนิกร นรารักษ์ ซึ่งเป็นอาคาร 2 ชั้น ทั้งนี้เพื่อขยายอาคารบริการทางด้านสูติ-นรีเวชกรรม โดยภายในอาคารประกอบด้วยแผนกบริการต่าง ๆ ดังนี้ แผนกตรวจครรภ์ นรีเวช แผนกห้องคลอด-รอคลอด และแผนกหลังคลอด-นรีเวชกรรม ซึ่งเปิดดำเนินการ เมื่อ ปี พ.ศ.2542 โดยใช้ชื่อว่า "อาคาร 50 ปี"

ปี พ.ศ.2539 โรงพยาบาลได้ดำเนินการก่อสร้างอาคารสูง 6 ชั้น ใช้เป็นสถานที่ให้บริการแผนกอุบัติเหตุฉุกเฉิน หอผู้ป่วยหนักอายุกรรม หอผู้ป่วยพิเศษ หอผู้ป่วยศัลยกรรมกระดูก กายภาพบำบัด ทันตกรรมและแผนกผู้ป่วยนอก ทำให้โรงพยาบาลมีขีดความสามารถที่จะรับผู้ป่วยเพิ่มขึ้นจากเดิม จาก 260 เตียง เป็น 360 เตียง ดำเนินการก่อสร้างแล้วเสร็จ เมื่อวันที่ 28 พฤษภาคม 2541 เป็นอาคารในโครงการเฉลิมพระเกียรติ เนื่องในวโรกาสที่พระบาทสมเด็จพระเจ้าอยู่หัว ทรงครองราชย์ครบ 50 ปี จึงตั้งชื่ออาคารนี้ว่า "อาคารกาญจนาภิเษก" โดยสมเด็จพระเทพรัตนราชสุดา สยามบรมราชกุมารี เสด็จพระราชดำเนินทรงเปิดอาคารกาญจนาภิเษก เมื่อวันที่ 31 มกราคม 2541

ในปี พ.ศ.2520 ได้รับที่ราชพัสดุอีก จำนวน 3 ไร่ 1 งาน 77 ตารางวา ซึ่งเป็นพื้นที่ของเรือนจำจังหวัดสมุทรสงคราม และย้ายไปตั้งใหม่ ณ ตำบลลาดใหญ่ เพื่อสร้างเป็นบ้านพักแพทย์ และหอพักพยาบาล เมื่อรวมเนื้อที่ทั้งหมดของโรงพยาบาลทั้งส่วนรักษาพยาบาล และบ้านพักเป็น 21 ไร่ 1 งาน 77 ตารางวา ทำให้โรงพยาบาลมีเนื้อที่เพิ่มขึ้น ซึ่งต่อมาในปี 2524 ดำเนินการก่อสร้างอาคารสูง 5 ชั้น (อาคารรวม ใจเอื้อ) เปิดให้บริการในแผนกต่าง ๆ อาทิเช่น ห้องตรวจทางปฏิบัติการ, แผนก x-ray, ห้องผ่าตัด, หอผู้ป่วยหนักศัลยกรรม หอผู้ป่วยศัลยกรรมชาย หอผู้ป่วยกุมารเวช และหอผู้ป่วยพิเศษ

ในปี พ.ศ.2492 กรมการแพทย์ได้รับโอนกิจการสุขศาลามาดำเนินการเป็นโรงพยาบาล ในสังกัดกรมการแพทย์ และในปีนี้เองคุณแม่ทับทิม จั่นบุญมี บริจาคเงินสร้างตึกสูติกรรมอีก 1 หลัง ทำพิธีเปิดอย่างเป็นทางการในวันที่ 15 มิถุนายน 2493 ในเวลาต่อมาจำนวนผู้ป่วยที่มารับบริการเพิ่มขึ้น ทำให้อาคารที่มีอยู่ไม่เพียงพอแก่การให้บริการ โดยเนื้อที่ของโรงพยาบาล ซึ่งเดิมเป็นสนามหญ้าหน้าศาลากลางจังหวัดที่ทางจังหวัดยกให้มีเพียง 8 ไร่ ในขณะที่โรงพยาบาลมีความจำเป็นต้องขยายพื้นที่สร้างอาคารผ่าตัด เอกซเรย์ บ้านพัก โรงพยาบาลจึงเสนอเรื่องโดยความเห็นชอบของคณะรัฐมนตรี ลงวันที่ 4 กันยายน 2497 ให้ย้ายศาลากลางจังหวัดไปยังที่ตั้งใหม่ และนำพื้นที่อันเป็นที่ตั้งศาลากลางหลังเก่าให้แก่โรงพยาบาล รวมเป็นเนื้อที่ทั้งหมด 18 ไร่

โรงพยาบาลสมเด็จพระพุทธเลิศหล้า หรือโรงพยาบาลสมุทรสงคราม แต่เดิมเป็นสุขศาลา ของกรมสาธารณสุข กระทรวงมหาดไทย เปิดดำเนินการตั้งแต่ปี พ.ศ.2476 สมัยพระนิกรบดี (จ.สาริกานนท์) เป็นผู้ว่าราชการจังหวัด เป็นเรือนไม้ชั้นเดียว แต่เดิมเป็นที่ทำการของกองทหารเรือแม่กลอง (ทร.4) มีสภาพทรุดโทรม เมื่อแรกเปิดบริการใช้เป็นที่รักษาผู้ป่วยนอก โดยมีนายแพทย์ไสว มังคะลี เป็นแพทย์ประจำสุขศาลาจังหวัด ต่อมา คุณแม่อ้น อุ่นสุวรรณ ได้บริจาคเงินส่วนตัวเพื่อสร้างสุขศาลาใหม่แทนสุขศาลาเก่าที่มีสภาพทรุดโทรม ในปี พ.ศ.2479 ขุนและนาง อัครพงศ์พาณิชย์ ได้มีจิตศรัทธาบริจาคเงินสร้างเรือนคนไข้ 1 หลัง แบ่งเป็นห้องพิเศษ 4 เตียง คนไข้สามัญ 8 เตียง ได้ทำพิธีเปิดสุขศาลาและเรือนคนไข้อย่างเป็นทางการ เมื่อวันที่ 7 สิงหาคม 2479 ให้ชื่อว่า "สุขศาลาอ้น อุ่นสุวรรณ" เรือนคนไข้ให้ชื่อว่า "เรือนคนไข้อัครพงศ์"